Posledná časť filmovej série priamo nadväzuje na predchádzajúci diel. Alice prežila kľúčový boj s nemŕtvymi a teraz sa vracia na miesto, kde všetko začalo. V podzemnom komplexe Hive v Raccoon City zhromažďuje spoločnosť Umbrella Corporation všetky svoje sily a chystá finálny útok proti posledným preživším...

Ryan Piercová je lifestylová guru a keď jej ponúknu, aby prednášala na hudobnom festivale v New Orleanse, rozhodne sa so sebou vziať svoje kamošky a osviežiť si tak dlhodobé priateľstvo. Spolu s bývalou novinárkou Sashou Franklinovou, ktorá má v súčasnosti finančné problémy, Lisou, zdravotnou sestrou, čo nemala priateľa, odkedy sa rozviedla, a Dinou, ktorá behá z jednej párty na druhú, sa vyberú na spoločný výlet. Ten však dostane nečakaný spád a dôjde k incidentu. Štvorica dievčat, ktorú po škandále vyhodia z hotela, sa vydá do ulíc, aby sa napokon ubytovala v najhoršom jednohviezdičkovom hoteli v New Orleanse, ktorý využívajú najmä prostitútky a ich klienti. Začne sa jazda, na ktorú do smrti nezabudnú.