Počas letu číslo 828 dôjde ku komplikáciám, s ktorými si však piloti dokážu poradiť. Keď sú všetci radi, že nedošlo k žiadnej katastrofe, tak si uvedomia, že svet, do ktorého sa vrátili, nie je rovnaký. Medzi odletom a pristátím totiž ubehlo celých päť rokov, počas ktorých priatelia a príbuzní jednotlivých pasažierov smútili nad ich stratami. Časom si však všetci uvedomia, že táto udalosť ich predurčila k väčším veciam.

Na medzinárodnom letisku Johna F. Kennedyho pristane lietadlo, ktorého svetlá nesvietia a dvere zostanú zatvorené. Doktor Ephraim Goodweather, špičkový epidemiológ a riaditeľ Centra pre kontrolu chorôb v meste New York, je na miesto privolaný, aby záležitosť spolu so svojím tímom vyšetril. Na palube objavujú dve stovky mŕtvych a štyroch preživších. Situácia sa skomplikuje potom, čo mŕtve telá obetí zmiznú z márnic. Goodweather a malá skupina odhodlaných ľudí, ktorí sú mu ochotní pomôcť, musia bojovať, aby ochránili nielen svojich milovaných, ale aj celé mesto od starodávnej hrozby, ohrozujúcej ľudstvo samotné – temného a krutého vírusu vampirizmu.

Seriál sleduje napínavé prípady policajných, záchranárskych a hasičských zložiek v americkom Los Angeles. Okrem toho, že títo moderní hrdinovia každý deň zachraňujú životy cudzích a neznámych ľudí, musia si nájsť čas aj na riešenie svojich vlastných osobných problémov, od ktorých neustále odbiehajú, aby pomáhali druhým.

Shadow Moon sa po rokoch strávených za mrežami vracia domov. Noc pred jeho prepustením jeho žena Laura umiera. Pri automobilovej nehode umiera aj jej milenec a Moonov kamarát v jednej osobe. Od tejto noci sa Shadow stáva osobným strážcom a spolucestujúcim charizmatického čudáka, pána Wednesdaya. Ten vystupuje ako podvodník, ale v skutočnosti je jedným zo starých bohov. Začína tak nepredstaviteľná púť naprieč Amerikou s úlohou zhromaždiť spojencov a pripraviť sa na vojnu proti novým bohom - fenomény dnešnej spoločnosti, láska k peniazom, moderné technológie, médiá, celebrity či drogy.